在过去的五年里，对血癌的治疗得到了极大的改善，这要归功于一种叫做CAR-T细胞疗法的新型癌症免疫疗法。这种疗法涉及在实验室中重编程从患者体内提取出的T细胞来杀死癌细胞，然后将它们输注回给患者体内，可治愈大约40%的原本无法治愈的淋巴瘤患者。但也有人出现癌症复发或对这种治疗完全没有反应。
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为了了解这种不同反应的分子机制，在一项的研究中，来自美国布罗德研究所、丹娜法伯癌症研究院和麻省总医院的研究人员研究了接受CAR-T细胞疗法的患者的血液样本。他们发现了表明患者对这种治疗作出反应的分子标志物，还确定了可能导致癌症复发的特定类型的免疫细胞。这些研究结果有一天可能帮助医生为他们的病人选择最好的治疗方法，并帮助科学家们优化这些疗法以提高反应率。相关研究结果于2022年9月12日在线发表在Nature Medicine期刊上，论文标题为“Distinct cellular dynamics associated with response to CAR-T therapy for refractory B cell lymphoma”。
论文共同通讯作者、布罗德研究所成员、哈佛医学院和丹娜法伯癌症研究院的医学教授Catherine Wu说，“对CAR-T细胞输注前后的T细胞表型的了解为我们深入了解了患者为什么对这种可能拯救生命的疗法有或没有反应奠定基础。”
CAR-T细胞合作
在这项新的研究中，这些作者使用单细胞RNA测序来分析患者的免疫细胞、肿瘤细胞和作为CAR-T细胞疗法的一部分输注到患者体内的工程化T细胞的基因表达。他们产生了迄今为止最大的一组来自接受CAR-T细胞治疗的患者的基因表达数据，涉及治疗过程中从32名患者身上收集的105个样本。
论文共同第一作者、布罗德研究所计算生物学家Nicholas Haradhvala说，“通过利用来自麻省总医院和丹娜法伯癌症研究院的数据，以及布罗德研究所开发的计算框架，我们能够使这项研究的规模大很多。我们认为这是一个利用单细胞测序技术来了解患者治疗失败和成功的实际机制的完美机会。”
论文共同通讯作者、哈佛医学院医学副教授和麻省总医院细胞免疫疗法主任Marcela Maus说，“这是一个独特的机会，因为我们能够随着时间的推移真正深入地了解T细胞的表达谱。我们想了解哪些T细胞在介导反应和抵抗性，因为这种免疫疗法是一种活细胞药物，并随着时间的推移而变化。此外，了解哪种T细胞是最有效的，有助于我们设计下一代T细胞疗法。”
追踪T细胞
在CAR-T细胞疗法中，医生首先收集患者体内的T细胞样本。在实验室里，科学家们对这些T细胞进行基因改造，使其产生特定的嵌合抗原受体（CAR），然后医生将这些经过基因改造的T细胞输注回患者体内。由此产生的CAR-T细胞表面上的CAR与癌细胞表面的关键蛋白结合，帮助患者的免疫系统识别和攻击肿瘤，并长期地阻止癌症复发。
在这项新的研究中，这些作者比较了接受不同CAR-T细胞疗法--- axi-cel和tisa-cel---治疗的大B细胞淋巴瘤的患者的血液样本，以及这些疗法本身。这两种CAR-T细胞疗法是美国食品药品管理局（FDA）在2017年和2018年批准的第一批CAR-T细胞疗法。它们都靶向癌细胞表面的CD19蛋白，在临床上有类似的成功率。
这些作者利用单细胞RNA测序技术，研究了这些疗法中的CAR-T细胞如何随时间变化，时间跨度为从输注到患者血液中之前到治疗后一周。他们发现，这些细胞具有令人惊讶的不同特征。在tisa-cel治疗后，患者血液中的大多数CAR-T细胞来自于一种特殊的T细胞，它有助于免疫系统对特定抗原的记忆。与那些没有反应的患者相比，这些T细胞在对该疗法反应良好的患者中也更为丰富。axi-cel治疗导致了更多T细胞类型的混合。
CAR-T细胞灌注前后有反应者和无有反应者之间的外周血单核细胞组成差异。图片来自Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-01959-0。
这些特征为这些作者提供了关于哪些细胞有助于推动癌症复发的线索。在对axi-cel没有反应的患者中，这种疗法导致更多的一种罕见的T细胞亚型，即调节性T细胞（Treg），它们通常作为免疫系统的制动器，防止自身免疫性疾病的发生。当Maus实验室在小鼠体内研究CAR-Treg（表达CAR的Treg细胞）时，他们发现，在这两种CAR-T细胞疗法中，如果这种细胞只占灌注到动物体内的CAR-T细胞总数的5%，肿瘤就会复发。这表明这些CAR-Treg细胞可能也会关闭抗癌T细胞的活性。
Haradhvala说，药物开发商有可能从这些经过基因改造的CAR-T细胞中移除CAR-Treg细胞，以降低癌症复发的机会。
接下来，这些作者将努力寻找可能表明哪些患者出现副作用---比如神经系统症状或细胞因子释放综合征---的标志物。
与此同时，论文共同通讯作者、布罗德医院研究所成员和哈佛医学院病理学教授Gad Getz希望这项新的研究将激励其他研究人员对其他经过FDA批准的CAR-T细胞疗法进行类似的合作研究。他说，“这是迄今为止最大的CAR-T细胞数据集，但它仍然不是巨大的。随着越来越多的患者获得这种疗法的治疗，我们将能够扩大这种研究的力量。” （生物谷 Bioon.com）
参考资料：
Nicholas J. Haradhvala et al. Distinct cellular dynamics associated with response to CAR-T therapy for refractory B cell lymphoma. Nature Medicine, 2022, doi:10.1038/s41591-022-01959-0.
